基于射频识别技术的药品溯源关键技术研究

　　1、 RFID技术的应用和研究情况

　　RFID系统设备属于短距离、微功率无线电发射设备。一般可分为被动式、半主动式及主动式3种。考虑到药品标签应用时所需容纳的信息量，应采用半主动式及主动式电路。目前按载波频率分为低频射频卡、中频射频卡和高频射频卡。低频射频卡主要有125kHz和134.2kHz两种，中频射频卡频率主要为13.56MHz，高频射频卡主要为433MHz、915MHz、2.45GHz、5.8GHz等。

　　RFID技术近年来发展迅速，在很多领域已得到了广泛的应用，在医疗行业，尤其在生物医疗感测器领域和医疗器械行业的应用也很多，但在药物生产流通方面应用的历史并不长。但随着美国沃尔玛等零售企业对其供应商，包括药品供应商，提出的要求，以及美国FDA在2004年2月发布的打击假药报告(COMBATING COUNTERFEIT DRUGS)中提出，拟在2008年底前，在药品生产商、供应商、连锁店、医院和大部分小型零售商推广使用RFID;FDA在2004年11月发布的RFID相容性研究政策指导意见中进一步进行明确提出了应对处方药和OTC药物进行相关研究，RFID在药品行业的应用也由此得到更广泛地开展。但FDA也在其报告中指出，由于缺乏相关标准和可行性研究，需要评价RFID影响药品质量的问题，同时指导意见中提出，出于缺乏相关科学数据的考虑，对部分药品，如生物制品和蛋白类新药，慎重推行RFID技术的使用。

　　与此同时，欧盟也就RFID技术的应用进行了研究。2005年5月欧盟第六合作框架——研究和技术开发(FP6)提出了“建构全球环境的无线射频识别系统”(The Building Radiofrequency Identification solutions for the Global Environment ，简称BRIDGE)，此项目由欧盟资助并由GS1(全球标准组织)协调，该项目预期耗时3年，方案预算为750万欧元。其结果将产生示范应用，商业部署和全面的培训材料，推动RFID应用于各种商业环境。与药品相关的应用研究包括药品防伪、药品的可追溯性，确保药品使用的安全性。

　　2、 RFID可能的不良影响

　　RFID通过发射无线电信号，即电磁波来传输信息。但随着各种不同频率、不同强度的电磁场的泛滥，对人类及生物的负面效应也不断显示出来。电磁污染继噪声、废气污染后也越来越受到人们的重视。大量的调查和实践表明，电磁场对生物体的神经、视觉、内分泌、心血管等许多功能有重大影响。

　　生物系统对电磁波所产生的与生命现象有关的响应称为电磁波的生物学效应。通常，可将其划分为热效应和非热效应。所谓电磁波的生物学热效应，是指由进入生物系统的电磁波转变来的焦耳热导致的温度变化所引起的生物学效应;所谓电磁波的生物学非热效应，是指由进入生物系统的电磁波直接引起的生物学效应。生物学热效应利用的是电磁波所携带的能量，而生物学非热效应利用的则是电磁波所携带的信息。热效应的特点是：效应的强弱仅与生物系统吸收的转变为焦耳热的那部分电磁功率的大小呈单调的正相关。非热效应的主要特点是：相干性，即只有电磁波参数与生物系统内的靶目标的固有参数间满足某一确定性关系时才能产生生物学效应;窗特性，分为频率窗和强度(或功率密度)窗。前者指生物系统内的靶目标只对某些个离散的、频率区间极窄的电磁波才产生的效应，后者指生物系统内的靶目标只对某些个离散的、场强范围极窄的电磁波才产生的生物学效应;协同性，即弱的电磁场与由它触发的生物系统的新陈代谢能协同激发出极强的生物学效应;非线性，即电磁波强度大于某一门限值时所激发的效应强度并不相应增大，或者说，响应强度与刺激强度无关。

　　相对于电磁波对生物系统影响的研究而言，电磁波对药物分子稳定性的研究才刚开始开展，目前尚未有定论，可借鉴的经验较少。但如果为了在药品行业全面推广RFID射频标签，有必要进行RFID射频标签对药物稳定性的研究。药品的种类繁多，分子结构大相径庭，仅通过少量实验无法就RFID射频标签对药物稳定性的影响进行全面判断。为在短时间内得到初步的结论，需要选择具有代表性的药物加以考察。

　　3 实验药物的选取

　　考虑电磁波作为一种载体，其传输的内容包括能量和信息，借鉴电磁波对生物系统影响的研究，需要考虑电磁波可能导致的热效应和非热效应，为充分反映射频对药物产生的可能影响，拟选用化学制品和生物制品作为本次实验的代表药物。

　　相关资料表明，抗感染类药物的销售额占世界药品销售额的15%左右，位居第二。近年来，世界抗生素的年平均增长率约为8%。其中，头孢菌素类约占抗生素销售总额的45%。2006年，国内市场头孢类抗生素销售额为157亿元人民币，同比增长10.56%，占销售总额的43.91%，预计未来10年内，国内头孢类抗生素市场将保持12%的速度增长。因此头孢类抗生素的应用比较普遍，具有一定的代表性。因此选取头孢拉定，包括头孢拉定胶囊和注射用头孢拉定作为本次实验的代表化学制品药物。

　　有关数据显示，内分泌及代谢调节药物中，胰岛素制品已占了糖尿病用药30%的份额;而单组份胰岛素则以每年30%左右的速度在增长。总体来看，在发达国家已大举进军胰岛素高端市场，基因重组人胰岛素占据了95%的份额。从我国胰岛素市场看，单组份胰岛素平均以30%左右的速度逐年递增，2003年单组份胰岛素在全国大型城市的300家样本医院中的用药金额已达8106万元，同比上一年增长率为28.93%。而且人胰岛素发展很快，主要原因是其药物结构、生物化学特性与人体胰岛素完全相同，具有活性较高，不良反应少的特点，长期使用不易产生抗体，适用于1型糖尿病和2型中晚期糖尿病患者。尤其在医院应用的比例偏高，统计用药金额表明已由1998年的32%增长到2001年的64%。因此结合上海医药市场的实际情况，选取人重组胰岛素作为本次实验的代表生物制品药物。

　　4 试验目的

　　本课题选择头孢拉定胶囊、注射用头孢拉定和人重组胰岛素作为代表药物，结合中国药典稳定性试验及各药物项下的相关要求，研究RFID射频标签对药物稳定性的影响，并在此基础上，参考电磁波生物效应的相关理论，结合药物自身结构等因素，就RFID射频标签所产生电磁波对药物的影响提出初步的理论解释，为指导以后进一步的推广研究提供基础资料，为RFID技术在药品行业应用的可行性评估提供基础数据。

　　5 实验内容

　　5.1 实验对象

　　5.1.1 RFID射频标签和数量

　　RFID射频标签功率、类型和频率根据满足总课题的要求，频率选择中频13.56MHz和高频900MHz，由合作方提供，其中中频13.56MHz和高频900MHz标签各800个，读卡器及天线各4个。

　　5.1.2药品品种

　　注射用头孢拉定3个批次，人重组胰岛素3个批次(2种频率+1种对照)

　　5.2模拟射频放射条件

　　根据RFID标签的类型估算药品受照射的次数，并根据药品有效期内的照射次数折算到实验周期的照射频率。

　　5.3药品放置条件及取样周期

　　5.3.1药品暴露于射频放射下的周期为6个月

　　5.3.2加速试验的温湿度条件满足中国药典要求

　　5.3.3分别于0、1、2、3、4、5、6个月取样根据研究项目进行分析测试。

　　5.4 测试项目

　　考虑射频对药物质量如果产生影响，其直接后果就是导致药物分子结构的变化，因此选择与药物分子结构变化直接相关的项目进行测定。

　　5.4.1注射用头孢拉定测试项目包括红外光谱、近红外光谱、有关物质、含量测定、澄明度。

　　5.4.2人重组胰岛素测试项目包括pH值、外观、高分子蛋白、相关蛋白，效价测定。

　　6 、实验结果

　　射频标签对注射用头孢拉定稳定性影响实验的结果:

　　6.1 性状：无明显差别，皆为类白色粉末，与0天制剂相比，颜色有逐渐变黄的趋势，但RFID照射组与未照射组性状无明显差别。

　　6.2溶解后溶液皆澄清，相当于0天的样品。 药物溶液皆为淡黄色，均浅于8号标准比色液，但随着时间增加，有逐渐加深的趋势，同时RFID照射组略深于未照射组，但时间的影响明显大于RFID照射的影响。

　　6.3溶液pH值实验前后基本一致。

　　7、射频标签对所选注射剂药品稳定性影响的初步结论：

　　7.1从描述药物特性的项目来看，如性状和溶液pH值来看，射频标签对注射用头孢拉定、注射用人重组胰岛素没有显著影响;

　　7.2从注射用头孢拉定含量、特定杂质、相关物质质量控制的项目来看，射频标签对注射用头孢拉定没有显著影响;从注射用人重组胰岛素效价、高分子蛋白质和相关蛋白质量控制的项目来看，射频标签对注射用人重组胰岛素没有显著影响。

　　7.3特别是在连续照射1个月的情况下，其照射量相当于2年效期内正常照射量的20倍，其各项指标与未照射组相当，说明射频标签对注射用头孢拉定未产生显著影响。